摘要：一项新型化学技术可利用癌细胞自身蛋白质降解机械的破坏癌蛋白，而非仅仅是抑制癌蛋白。研究人员开发了一种开发“未施药（undruggable）”蛋白质的抑制剂、并克服抗药性的方法，抗药性是靶向治疗过程中的普遍存在的一个缺点。肿瘤对特定治疗有了最初的反应以后，就会设法规避药效并恢复生长，此时就会产生抗药性。

从左至右分别是George Winter博士、James Bradner医学博士以及Dennis Buckley博士。（图片来源：Sam Ogden, Dana-Farber）

Dana-Farber癌症研究所科学家发明了一项化学技术，不仅仅可以抑制癌细胞蛋白质，还对其进行摧毁。该技术预示着一种新的、更加有效的肿瘤靶向治疗。

该研究在线发表于5月21日的《科学》（Science）杂志，采用肿瘤细胞自身蛋白机械切割分解及处理那些促进肿瘤生长的蛋白质。实验室中对白血病细胞进行测试，并进行了类似于人类白血病的动物测试，相比于传统靶向治疗而言，该方法可更快速的杀死癌细胞。

研究人员开发了一种开发“未施药（undruggable）”蛋白质的抑制剂、并克服抗药性的方法，抗药性是靶向治疗过程中的普遍存在的一个缺点。肿瘤对特定治疗有了最初的反应以后，就会设法规避药效并恢复生长，此时就会产生抗药性。

“出现抗药性的一个原因是细胞中癌症相关蛋白往往具有多种功能，传统靶向治疗只抑制其中的一个或少数几个功能。”论文第一作者、Dana-Farber药剂师和化学家James Bradner医学博士说，“传统药物使得靶向蛋白适应药物，细胞找到适于其生长信号的其他路径。”

“我们开始设计降解而非仅仅抑制靶向蛋白的方法。”他继续说到，“一旦可以将抑制药物化学转换成降解药物，那将是非常有效的。”

这样做有可能涉及到调整细胞天然蛋白消除系统。对使用的或不需要的蛋白进行酶标，那些酶与被称为泛素的蛋白结合。接着，被标记的蛋白转变为粉碎的、可再生的蛋白酶体结构。三种酶分别被标记为E1、E2和E3。

为了控制癌蛋白破坏系统，Bradner团队设计了一个连接至靶向药物分子的化学适配器。该适配器就像是一个微型拖车栓钩，使药物拖住细胞降解蛋白，直接降解成目标蛋白。一旦与蛋白结合，药物-降解蛋白的结合从根本上将其破坏。

该项技术被称为“degronimids”，研究团队在实验室对白血病细胞进行了测试。首先选用抑制BRD4的JQ1药物，BRD4是一种构成肿瘤生长基因的蛋白。构建了一个邻苯二甲酰亚胺（phthalimide）（沙利度胺thalidomide药物的一种化学衍生物）作为适配器，并将其附在JQ1上。邻苯二甲酰亚胺（phthalimide）与蛋白降解酶E3紧密结合，使其成为理想的拖车栓钩。

处理白血病细胞与JQ1-邻苯二甲酰亚胺“共轭”，称之为dBET1，BRD4蛋白在不到1小时的时间内被降解。研究人员声称，如此快速和广泛的降解表明这种共轭体有可能防止或阻碍靶向治疗中癌细胞产生抗药性。

“这种方法的效力、选择性以及速度（这是BRD4独有的）对于临床降解蛋白而言是前所未有的。”Bradner说。

为了确定dBET1实际上如何选择，研究人员测量了1小时和2小时以后白血病细胞中所有蛋白的水平。“我们惊讶的发现，在所有的7000中以上的蛋白中只有三种蛋白被降解：BRD2、3和4——由JQ1预定目标引导的一种独特选择程度。”Bradner说，“这就好像dBET1激光制导将蛋白机械降解成靶向蛋白一样。”

接着，测试了感染人类白血病小鼠中的dBET1。与实验室测试样品结果一样，肿瘤细胞中BRD4降解迅速，表现出强效抗白血病效果，无明显副作用。

为了验证除JQ1外的化合物是否可作为共轭导向系统，研究人员建立了一系列锁定在SLF化合物上的降解蛋白的分子，目标蛋白称为FKBP12。用SLF对癌细胞进行处理，发现数小时内在细胞中蛋白降解成绝大多数的FKBP12。

在这些成果的鼓励下，Dana-Farber研究人员正在创建一种可作为人类患者药物的dBET1的衍生物，并延伸治疗其他癌症以及其他由基因引起的疾病的共轭策略。

“对于这项化学技术有可能改善多种癌症药物分子，我们感到非常兴奋，当然这个策略已经不局限于癌症，还可用于其他危及生命疾病的治疗。”Bradner如是说。

“目前，dBET1和dFKBP12处于癌症以及良性疾病治疗的后期优化阶段。”Dana-Farber首席研究业务发展总监（chief research business development officer at Dana-Farber）Prem Das博士说，“物质成分、使用方法、以及其他靶向药物和化学平台的专利都在申请当中。将准许合适的公司根据Dana-Farber标准进行商业化。”有意向的合作伙伴或投资着可与Dana-Farber创新Belfer办公室的Das联系。

新材料在线编译整理——翻译：菠菜      校正：摩天轮